Toksikosis asetaminofen, keracunan parasetamol pada kucing

• Asetaminofen (APAP, parasetamol) = turunan non-opiat sintetis dari p-aminofenol.
• memiliki efek penghilang rasa sakit ( analgesik )
• termasuk produk bebas ( aspirin ) dan produk resep yang dikombinasikan dengan opioid.
• Asetaminofen juga banyak terdapat dalam  obat pilek / flu dan alergi.

Sinonim:

• Keracunan parasetamol
• Toksikosis APAP
• Toksikosis parasetamol
• Toksikosis Tylenol

Dosis toksik

• Anjing: 75-100 mg/kg
• Kucing: 10 mg/kg

Patofisiologi

• Asetaminofen sendiri memiliki toksisitas yang rendah.
• penyebabnya adalah pembentukan metabolit toksik yang menyebabkan cedera hati dan sel darah merah (RBC)
• hepatotoksisitas adalah manifestasi utama dari toksikosis asetaminofen
• pada kucing, lebih sering ditemui kerusakan RBC .

Methemoglobinemia:

• disebabkan oleh de-asetilasi asetaminofen menjadi para-aminofenol (PAP).
• 2 Pada banyak spesies, para-aminofenol diasetilasi kembali menjadi asetaminofen oleh enzim N-asetil-transferase, NAT-1 dan NAT-2 
• Beberapa spesies (manusia, tikus) memiliki kedua enzim tersebut 
• Kucing hanya memiliki NAT-1, yang kerjanya lambat dalam regenerasi asetaminofen dari para-aminofenol.
• Karena kekurangan enzim NAT, pada kucing  terjadi akumulasi para-aminofenol
• Para-aminofenol menyebabkan besi dalam hemoglobin dioksidasi dari keadaan 2+ menjadi 3+ ​​(yaitu methemoglobin).
• Methemoglobin tidak efektif membawa oksigen → hipoksia dan pergeseran ke kiri dalam kurva saturasi oksihemoglobin (yaitu lebih sulit untuk menurunkan oksigen pada tingkat jaringan).
• Methemoglobin menyebabkan sianosis dan warna coklat yang khas pada darah.
• Stres oksidatif lebih lanjut menghasilkan pembentukan  Heinz body dan potensi anemia hemolitik
• Kucing sangat rentan terhadap proses ini, karena hemoglobinnya mengandung 8 gugus sulfhidril yang mampu bereaksi terhadap oksidan (dibandingkan dengan 4 gugus sulfhidril pada anjing).

Hepatotoksikosis:

• Pada dosis terapeutik pada sebagian besar spesies, asetaminofen diubah di hati menjadi konjugat glukuronida dan sulfat nontoksik, kemudian dieliminasi dari tubuh
• Jalur metabolisme alternatif menggunakan jalur oksidase fungsi campuran sitokrom P450 dan menghasilkan pembentukan zat antara yang sangat reaktif (NAPQI). Glutathione adalah penangkal radikal bebas yang dapat mengikat dan mendetoksifikasi NAPQI.
• Pada kucing, glukuronidasi sedikit dan paparan Asetaminofen dosis sedang hingga tinggi dapat ↑ reaksi sulfasi dan menguras simpanan glutathione.
• Penipisan ini menghasilkan peningkatan konsentrasi NAPQI bebas yang mengikat makromolekul seluler dan menyebabkan kerusakan dan kematian hepatoseluler.
• dosis asetaminofen yang sangat tinggi, ↑ produksi NAPQI oleh enzim P450 di epitel tubulus ginjal proksimal menyebabkan cedera dan disfungsi tubulus.

Keratokonjungtivitis sicca (KCS):

• KCS telah dilaporkan secara anekdot pada kucing sebagai kejadian langka setelah paparan dosis tinggi Asetaminofen.
• Mekanismenya belum diketahui dengan pasti, kemungkinan besar berhubungan dengan sistem imun

Toksikosis

• kucing jauh lebih rentan terhadap toksikosis asetaminofen daripada spesies lain.
• Dosis >40 mg/kg telah dikaitkan dengan methemoglobinemia
• kadang methemoglobinemia pada dosis serendah 10 mg/kg.
• Hepatotoksikosis memerlukan dosis yang lebih tinggi
• kucing paling sering mengalami atau meninggal karena methemoglobinemia sebelum tanda-tanda hepatotoksikosis
• umumnya methemoglobinemia adalah kelainan klinis yang dominan pada kucing.

Sistem tubuh terpengaruh

• Hemo-limfatik dan kekebalan tubuh
  • Pembentukan tubuh Heinz
  • Methaemoglobinemia
  • Hemolisis
• Hepato-bilier
  • N-acetyl-p-benzoquinoneimine berikatan dengan membran hepatoseluler, menyebabka nekrosis hepatoseluler
• Kardiovaskular
  • Methaemoglobinaemia mengakibatkan hipoksia jaringan, syok, dan kematian
• Gastrointestinal
  • Muntah, diare
• Neurologis
  • Ensefalopati hepatik
• ginjal
  • Nekrosis tubular akut
• Respirasi
  • Takipnea, dispnea sekunder akibat methaemoglobinaemia
• Kulit
  • Wajah edema pruritis dan bengkak
  • Edema kaki
  • nekrosa kulit (Toxic epidermal necrolysis). Terjadi pada manusia, belum ada laporan pada anjing & kucing

Diagnosa

• riwayat pemberian asetaminofen
• gejala klinis yang sesuai
• hasil laboratorium klinis.
• Pengukuran kadar methemoglobin dalam darah mungkin dilakukan tetapi jarang dilakukan.

Gejala Klinis

• Tanda-tanda methemoglobinemia muncul dalam 1-4 jam
• gejala bertahan selama 12-48 jam atau sampai kematian (yaitu 18-36 jam setelah konsumsi jika tidak diobati).
• Gejala klinis :
  • sianosis
  • dispnea
  • takipnea
  • depresi
  • hipotermia
  • lemah
  • edema wajah, dan/atau kaki
• Gejala hepatotoksikosis (24-48 setelah paparan) :
  • ikterus
  • muntah
  • anoreksia
  • abdomen tidak nyaman
• 48- 72 jam setelah paparan :
  • gejala cedera ginjal (jarang)
  • Produksi air mata yang berkurang

Etiologi:
Parasetamol
Asetaminofen

Predileksi ras/spesies:
Tidak ada

Predileksi gender:
Tidak ada

Predileksi Usia:
Tidak ada

Prosedur Diagnostik

• Hemogram :   
  • ANEMIA
  • ↑ Heinz body
• Urinalisis :
  • Bilirubinuria, ↑ bilirubin urin
  • ↑ cast
  • Glukosuria
  • glikosuria
  • Hemoglobinuria
• Analisis gas darah
  • Hiperkapnia/hiperkarbia, ↑ karbon dioksida darah
  • Hipoksemia, ↓ oksigen darah
• Pemeriksaan mata
  • ↓ Schirmer test atau nol
• Biokimia
  • ↑ Alanine aminotransferase (ALT)
  • ↑ Alkaline phosphatase (ALP)
  • ↑ Aspartat aminotransferase (AST)
  • Azotemia/uremia
  • ↑ Nitrogen urea darah (BUN)
  • Hiperbilirubinemia
  • Hiperglobulinemia
  • Hipoglikemia
• Biopsi dan histopatologi ginjal   
  • Degenerasi tubulus ginjal
• Biopsi dan histopatologi hati/kandung empedu   
  • Stasis bilier
  • Kongesti sentrilobular hati
  • Nekrosis sentrilobular hati
• Analisis methemoglobin darah EDTA
  • Methemoglobinemia

Manajemen

• Pengobatan dianjurkan jika dosis ≥ 10 mg/kg tertelan kucing
• tujuan untuk memberikan dekontaminasi gastrointestinal (jika tertelan akut),
• suportif umum :
  • terapi oksigen
  • cairan intravena,
  • transfusi darah untuk menjaga :
    • kecukupan darah
    • konsentrasi hemoglobin
  • obat-obatan untuk mendukung fungsi anti-oksidan hati.
• Dekontaminasi gastrointestinal
  • Direkomendasikan jika parasetamol tertelan dalam 30-60 menit terakhir
  • Xylazine 0,2 mg/kg IM/IV
• Adsorben
  • Karbon aktif 0,5-1 g/kg PO sekali, diberikan dengan katarsis seperti sorbitol.
  • Pertimbangkan karbon aktif dapat mengurangi efektivitas N-acetylcysteine.
• Terapi Antidota
  • Tidak ada antidota  khusus – namun, beberapa obat dapat memperlambat produksi racun
  • metabolit, dan beberapa obat dapat mengurangi laju atau, atau membalikkan, oksidasi yang dihasilkan dari metabolit toksik.
  • N-asetilsistein :
    • Merupakan prekursor glutathione.
    • dihidrolisis menjadi L-sistein yang merupakan substrat untuk sintesis glutathione dalam eritrosit dan hepatosit
    • Bekerja langsung pada N-asetil-p-benzokuinoneimin untuk membentuk konjugat asetil-sistein yang diekskresikan dalam empedu.
    • dioksidasi di hati untuk membentuk sulfat, meningkatkan kapasitas jalur sulfasi
    • Dosis:
      • 140 mg/kg PO awalnya,
      • kemudian 70 mg/kg PO q 6-8 jam selama 36-72 jam, atau
      • 280 mg/kg infus IV selama 6 jam,
      • kemudian 70 mg/kg PO setiap 6-8 jam selama 36-72 jam
  • Metionin
    • Gunakan jika asetilsistein tidak tersedia
    • Dosis: 70 mg/kg PO setiap 6-8 jam selama 24 jam
  • Asam Askorbat
    • Mengurangi methaemoglobin menjadi hemoglobin – namun, reaksi ini lambat
    • Dapat mengikat N-acetyl-p-benzoquinoneimine sebelum berikatan dengan protein, menguranginya kembali ke senyawa induk
    • Dosis: 30-40 mg/kg IV/SC setiap 6-8 jam selama 72 jam
  • Natrium sulfat
    • Dapat meningkatkan sulfat yang tersedia untuk konjugasi
    • Dosis: larutan 1,6%; 50 mg/kg IV setiap 4 jam selama 12-24 jam
  • Simetidin
    • Dimetabolisme melalui enzim sitokrom P-450, dan karena itu dapat mengurangi tingkat metabolisme acetaminophen melalui jalur ini
    • Dosis: 2,5-5,0 mg/kg IV/IM setiap 8 jam
  • Metilen blue
    • Gunakan dengan hati-hati, karena dapat menyebabkan methaemoglobinaemia dan anemia Heinz bodypada kucing.
    • Gunakan hanya pada kucing yang terkena dampak parah
    • Meningkatkan reduksi methaemoglobin
    • Dosis: 1-5 mg/kg injeksi IV lambat
• Perawatan suportif
  • S-adenosil methionin (Same)
  • Terapi oksigen
  • Terapi cairan intravena untuk mempertahankan hidrasi dan perfusi
  • Transfusi darah jika diperlukan, untuk mengelola anemia
  • Fresh frozen plasma atau whole blood untuk mengatasi koagulopati akibat nekrosis hati.
  • Vitamin K1 pada nekrosis hati akut
  • Terapi antibiotik (beta-laktam +/- metronidazol) pada nekrosis hati akut

Monitor

• Kebanyakan kucing perlu pengobatan selama beberapa minggu untuk melindungi hati
• Monitor enzim hati biasanya dipantau untuk menilai kerusakan hati setelah kucing dipulangkan
• Tergantung pada kondisi kucing, pengobatan dan pemantauan dapat dilanjutkan selama beberapa hari hingga minggu.
• Kerusakan hati dan jaringan parut yang dihasilkan dapat mempengaruhi fungsi hati jangka panjang.