parasetamol

  • Channel

    Toksikosis asetaminofen, keracunan parasetamol pada kucing

    Jan 25, 2022
    • Asetaminofen (APAP, parasetamol) = turunan non-opiat sintetis dari p-aminofenol.
    • memiliki efek penghilang rasa sakit ( analgesik )
    • termasuk produk bebas ( aspirin ) dan produk resep yang dikombinasikan dengan opioid.
    • Asetaminofen juga banyak terdapat dalam  obat pilek / flu dan alergi.

    Sinonim:

    • Keracunan parasetamol
    • Toksikosis APAP
    • Toksikosis parasetamol
    • Toksikosis Tylenol

    Dosis toksik

    • Anjing: 75-100 mg/kg
    • Kucing: 10 mg/kg

     

    paracetamol-pathway

    Patofisiologi

    • Asetaminofen sendiri memiliki toksisitas yang rendah.
    • penyebabnya adalah pembentukan metabolit toksik yang menyebabkan cedera hati dan sel darah merah (RBC)
    • hepatotoksisitas adalah manifestasi utama dari toksikosis asetaminofen
    • pada kucing, lebih sering ditemui kerusakan RBC .

    Methemoglobinemia:

    • disebabkan oleh de-asetilasi asetaminofen menjadi para-aminofenol (PAP).
    • 2 Pada banyak spesies, para-aminofenol diasetilasi kembali menjadi asetaminofen oleh enzim N-asetil-transferase, NAT-1 dan NAT-2 
    • Beberapa spesies (manusia, tikus) memiliki kedua enzim tersebut 
    • Kucing hanya memiliki NAT-1, yang kerjanya lambat dalam regenerasi asetaminofen dari para-aminofenol.
    • Karena kekurangan enzim NAT, pada kucing  terjadi akumulasi para-aminofenol
    • Para-aminofenol menyebabkan besi dalam hemoglobin dioksidasi dari keadaan 2+ menjadi 3+ ​​(yaitu methemoglobin).
    • Methemoglobin tidak efektif membawa oksigen → hipoksia dan pergeseran ke kiri dalam kurva saturasi oksihemoglobin (yaitu lebih sulit untuk menurunkan oksigen pada tingkat jaringan).
    • Methemoglobin menyebabkan sianosis dan warna coklat yang khas pada darah.
    • Stres oksidatif lebih lanjut menghasilkan pembentukan  Heinz body dan potensi anemia hemolitik
    • Kucing sangat rentan terhadap proses ini, karena hemoglobinnya mengandung 8 gugus sulfhidril yang mampu bereaksi terhadap oksidan (dibandingkan dengan 4 gugus sulfhidril pada anjing).
    paracetamol-pathway NAPQI

    Hepatotoksikosis:

    • Pada dosis terapeutik pada sebagian besar spesies, asetaminofen diubah di hati menjadi konjugat glukuronida dan sulfat nontoksik, kemudian dieliminasi dari tubuh
    • Jalur metabolisme alternatif menggunakan jalur oksidase fungsi campuran sitokrom P450 dan menghasilkan pembentukan zat antara yang sangat reaktif (NAPQI). Glutathione adalah penangkal radikal bebas yang dapat mengikat dan mendetoksifikasi NAPQI.
    • Pada kucing, glukuronidasi sedikit dan paparan Asetaminofen dosis sedang hingga tinggi dapat ↑ reaksi sulfasi dan menguras simpanan glutathione.
    • Penipisan ini menghasilkan peningkatan konsentrasi NAPQI bebas yang mengikat makromolekul seluler dan menyebabkan kerusakan dan kematian hepatoseluler.
    • dosis asetaminofen yang sangat tinggi, ↑ produksi NAPQI oleh enzim P450 di epitel tubulus ginjal proksimal menyebabkan cedera dan disfungsi tubulus.

    Keratokonjungtivitis sicca (KCS):

    • KCS telah dilaporkan secara anekdot pada kucing sebagai kejadian langka setelah paparan dosis tinggi Asetaminofen.
    • Mekanismenya belum diketahui dengan pasti, kemungkinan besar berhubungan dengan sistem imun

    Toksikosis

    • kucing jauh lebih rentan terhadap toksikosis asetaminofen daripada spesies lain.
    • Dosis >40 mg/kg telah dikaitkan dengan methemoglobinemia
    • kadang methemoglobinemia pada dosis serendah 10 mg/kg.
    • Hepatotoksikosis memerlukan dosis yang lebih tinggi
    • kucing paling sering mengalami atau meninggal karena methemoglobinemia sebelum tanda-tanda hepatotoksikosis
    • umumnya methemoglobinemia adalah kelainan klinis yang dominan pada kucing.

    Sistem tubuh terpengaruh

    • Hemo-limfatik dan kekebalan tubuh
      • Pembentukan tubuh Heinz
      • Methaemoglobinemia
      • Hemolisis
    • Hepato-bilier
      • N-acetyl-p-benzoquinoneimine berikatan dengan membran hepatoseluler, menyebabka nekrosis hepatoseluler
    • Kardiovaskular
      • Methaemoglobinaemia mengakibatkan hipoksia jaringan, syok, dan kematian
    • Gastrointestinal
      • Muntah, diare
    • Neurologis
      • Ensefalopati hepatik
    • ginjal
      • Nekrosis tubular akut
    • Respirasi
      • Takipnea, dispnea sekunder akibat methaemoglobinaemia
    • Kulit
      • Wajah edema pruritis dan bengkak
      • Edema kaki
      • nekrosa kulit (Toxic epidermal necrolysis). Terjadi pada manusia, belum ada laporan pada anjing & kucing

    Diagnosa

    • riwayat pemberian asetaminofen
    • gejala klinis yang sesuai
    • hasil laboratorium klinis.
    • Pengukuran kadar methemoglobin dalam darah mungkin dilakukan tetapi jarang dilakukan.

    Gejala Klinis

    • Tanda-tanda methemoglobinemia muncul dalam 1-4 jam
    • gejala bertahan selama 12-48 jam atau sampai kematian (yaitu 18-36 jam setelah konsumsi jika tidak diobati).
    • Gejala klinis :
      • sianosis
      • dispnea
      • takipnea
      • depresi
      • hipotermia
      • lemah
      • edema wajah, dan/atau kaki
    • Gejala hepatotoksikosis (24-48 setelah paparan) :
      • ikterus
      • muntah
      • anoreksia
      • abdomen tidak nyaman
    • 48- 72 jam setelah paparan :
      • gejala cedera ginjal (jarang)
      • Produksi air mata yang berkurang

    Etiologi:
    Parasetamol
    Asetaminofen

    Predileksi ras/spesies:
    Tidak ada

    Predileksi gender:
    Tidak ada

    Predileksi Usia:
    Tidak ada

    Prosedur Diagnostik

    • Hemogram :   
      • ANEMIA
      • ↑ Heinz body
    • Urinalisis :
      • Bilirubinuria, ↑ bilirubin urin
      • ↑ cast
      • Glukosuria
      • glikosuria
      • Hemoglobinuria
    • Analisis gas darah
      • Hiperkapnia/hiperkarbia, ↑ karbon dioksida darah
      • Hipoksemia, ↓ oksigen darah
    • Pemeriksaan mata
      • ↓ Schirmer test atau nol
    • Biokimia
      • ↑ Alanine aminotransferase (ALT)
      • ↑ Alkaline phosphatase (ALP)
      • ↑ Aspartat aminotransferase (AST)
      • Azotemia/uremia
      • ↑ Nitrogen urea darah (BUN)
      • Hiperbilirubinemia
      • Hiperglobulinemia
      • Hipoglikemia
    • Biopsi dan histopatologi ginjal   
      • Degenerasi tubulus ginjal
    • Biopsi dan histopatologi hati/kandung empedu   
      • Stasis bilier
      • Kongesti sentrilobular hati
      • Nekrosis sentrilobular hati
    • Analisis methemoglobin darah EDTA
      • Methemoglobinemia

    Manajemen

    • Pengobatan dianjurkan jika dosis ≥ 10 mg/kg tertelan kucing
    • tujuan untuk memberikan dekontaminasi gastrointestinal (jika tertelan akut),
    • suportif umum :
      • terapi oksigen
      • cairan intravena,
      • transfusi darah untuk menjaga :
        • kecukupan darah
        • konsentrasi hemoglobin
      • obat-obatan untuk mendukung fungsi anti-oksidan hati.
    • Dekontaminasi gastrointestinal
      • Direkomendasikan jika parasetamol tertelan dalam 30-60 menit terakhir
      • Xylazine 0,2 mg/kg IM/IV
    • Adsorben
      • Karbon aktif 0,5-1 g/kg PO sekali, diberikan dengan katarsis seperti sorbitol.
      • Pertimbangkan karbon aktif dapat mengurangi efektivitas N-acetylcysteine.
    • Terapi Antidota
      • Tidak ada antidota  khusus – namun, beberapa obat dapat memperlambat produksi racun
      • metabolit, dan beberapa obat dapat mengurangi laju atau, atau membalikkan, oksidasi yang dihasilkan dari metabolit toksik.
      • N-asetilsistein :
        • Merupakan prekursor glutathione.
        • dihidrolisis menjadi L-sistein yang merupakan substrat untuk sintesis glutathione dalam eritrosit dan hepatosit
        • Bekerja langsung pada N-asetil-p-benzokuinoneimin untuk membentuk konjugat asetil-sistein yang diekskresikan dalam empedu.
        • dioksidasi di hati untuk membentuk sulfat, meningkatkan kapasitas jalur sulfasi
        • Dosis:
          • 140 mg/kg PO awalnya,
          • kemudian 70 mg/kg PO q 6-8 jam selama 36-72 jam, atau
          • 280 mg/kg infus IV selama 6 jam,
          • kemudian 70 mg/kg PO setiap 6-8 jam selama 36-72 jam
      • Metionin
        • Gunakan jika asetilsistein tidak tersedia
        • Dosis: 70 mg/kg PO setiap 6-8 jam selama 24 jam
      • Asam Askorbat
        • Mengurangi methaemoglobin menjadi hemoglobin – namun, reaksi ini lambat
        • Dapat mengikat N-acetyl-p-benzoquinoneimine sebelum berikatan dengan protein, menguranginya kembali ke senyawa induk
        • Dosis: 30-40 mg/kg IV/SC setiap 6-8 jam selama 72 jam
      • Natrium sulfat
        • Dapat meningkatkan sulfat yang tersedia untuk konjugasi
        • Dosis: larutan 1,6%; 50 mg/kg IV setiap 4 jam selama 12-24 jam
      • Simetidin
        • Dimetabolisme melalui enzim sitokrom P-450, dan karena itu dapat mengurangi tingkat metabolisme acetaminophen melalui jalur ini
        • Dosis: 2,5-5,0 mg/kg IV/IM setiap 8 jam
      • Metilen blue
        • Gunakan dengan hati-hati, karena dapat menyebabkan methaemoglobinaemia dan anemia Heinz bodypada kucing.
        • Gunakan hanya pada kucing yang terkena dampak parah
        • Meningkatkan reduksi methaemoglobin
        • Dosis: 1-5 mg/kg injeksi IV lambat
    • Perawatan suportif
      • S-adenosil methionin (Same)
      • Terapi oksigen
      • Terapi cairan intravena untuk mempertahankan hidrasi dan perfusi
      • Transfusi darah jika diperlukan, untuk mengelola anemia
      • Fresh frozen plasma atau whole blood untuk mengatasi koagulopati akibat nekrosis hati.
      • Vitamin K1 pada nekrosis hati akut
      • Terapi antibiotik (beta-laktam +/- metronidazol) pada nekrosis hati akut

    Monitor

    • Kebanyakan kucing perlu pengobatan selama beberapa minggu untuk melindungi hati
    • Monitor enzim hati biasanya dipantau untuk menilai kerusakan hati setelah kucing dipulangkan
    • Tergantung pada kondisi kucing, pengobatan dan pemantauan dapat dilanjutkan selama beberapa hari hingga minggu.
    • Kerusakan hati dan jaringan parut yang dihasilkan dapat mempengaruhi fungsi hati jangka panjang.
    Kategori
    Spesies
    Tipe
    References
    • Philip R Judge. Protocol for Management of Paracetamol/Acetaminophen Toxicity in Dogs and Cats.
    • Renee Schmid, Ahna Brutlag. Acetaminophen Toxicity in Cats.
    • Toxicology Paracetamol poisoning Companion Animal Vol. 21, No. 10.
  • Channel

    Keracunan parasetamol pada anjing

    Jan 25, 2022
    • Asetaminofen (APAP, parasetamol) = turunan non-opiat sintetis dari p-aminofenol.
    • memiliki efek penghilang rasa sakit ( analgesik )
    • termasuk produk bebas ( aspirin ) dan produk resep yang dikombinasikan dengan opioid.
    • Asetaminofen juga banyak terdapat dalam  obat pilek / flu dan alergi.

    Sinonim:

    • Keracunan parasetamol
    • Toksikosis APAP
    • Toksikosis parasetamol
    • Toksikosis Tylenol

    Dosis toksik

    • Anjing: 75-100 mg/kg
    • Kucing: 10 mg/kg
    paracetamol-pathway

     

    Patofisiologi

    • Asetaminofen sendiri memiliki toksisitas yang rendah.
    • penyebabnya adalah pembentukan metabolit toksik yang menyebabkan cedera hati dan sel darah merah (RBC)
    • hepatotoksisitas adalah manifestasi utama dari toksikosis asetaminofen
    • pada kucing, lebih sering ditemui kerusakan RBC .

    Methemoglobinemia:

    • disebabkan oleh de-asetilasi asetaminofen menjadi para-aminofenol (PAP).
    • 2 Pada banyak spesies, para-aminofenol diasetilasi kembali menjadi asetaminofen oleh enzim N-asetil-transferase, NAT-1 dan NAT-2 
    • Beberapa spesies (manusia, tikus) memiliki kedua enzim tersebut 
    • Kucing hanya memiliki NAT-1, yang kerjanya lambat dalam regenerasi asetaminofen dari para-aminofenol.
    • Karena kekurangan enzim NAT, pada kucing  terjadi akumulasi para-aminofenol
    • Para-aminofenol menyebabkan besi dalam hemoglobin dioksidasi dari keadaan 2+ menjadi 3+ ​​(yaitu methemoglobin).
    • Methemoglobin tidak efektif membawa oksigen → hipoksia dan pergeseran ke kiri dalam kurva saturasi oksihemoglobin (yaitu lebih sulit untuk menurunkan oksigen pada tingkat jaringan).
    • Methemoglobin menyebabkan sianosis dan warna coklat yang khas pada darah.
    • Stres oksidatif lebih lanjut menghasilkan pembentukan  Heinz body dan potensi anemia hemolitik
    • Kucing sangat rentan terhadap proses ini, karena hemoglobinnya mengandung 8 gugus sulfhidril yang mampu bereaksi terhadap oksidan (dibandingkan dengan 4 gugus sulfhidril pada anjing).
    • paracetamol-pathway NAPQI

    Hepatotoksikosis:

    • Pada dosis terapeutik pada sebagian besar spesies, asetaminofen diubah di hati menjadi konjugat glukuronida dan sulfat nontoksik, kemudian dieliminasi dari tubuh
    • Jalur metabolisme alternatif menggunakan jalur oksidase fungsi campuran sitokrom P450 dan menghasilkan pembentukan zat antara yang sangat reaktif (NAPQI). Glutathione adalah penangkal radikal bebas yang dapat mengikat dan mendetoksifikasi NAPQI.
    • Pada kucing, glukuronidasi sedikit dan paparan Asetaminofen dosis sedang hingga tinggi dapat ↑ reaksi sulfasi dan menguras simpanan glutathione.
    • Penipisan ini menghasilkan peningkatan konsentrasi NAPQI bebas yang mengikat makromolekul seluler dan menyebabkan kerusakan dan kematian hepatoseluler.
    • dosis asetaminofen yang sangat tinggi, ↑ produksi NAPQI oleh enzim P450 di epitel tubulus ginjal proksimal menyebabkan cedera dan disfungsi tubulus.

    Keratokonjungtivitis sicca (KCS):

    • KCS telah dilaporkan secara anekdot pada anjing sebagai kejadian langka setelah paparan dosis tinggi Asetaminofen.
    • Mekanismenya belum diketahui dengan pasti, kemungkinan besar berhubungan dengan sistem imun

    Toksikosis

    • Dosis terapeutik acetaminophen pada anjing adalah 15 mg/kg PO q 8 jam.
    • Hepatotoksikosis pada anjing dengan dosis oral akut >75-100 mg/kg.
    • direkomendasikan intervensi ketika dosis > 50 mg/kg .
    • dosis oral kronis 46 mg/kg dapat juga menyebabkan hepatotoksikosis
    • Umumnya, dosis >200 mg/kg PO dapat langsung menyebabkan methemoglobinemia 
    • Dosis >30 mg/kg PO berhubungan dengan KCS.

    Sistem tubuh terpengaruh

    • Hemo-limfatik dan kekebalan tubuh
      • Pembentukan tubuh Heinz
      • Methaemoglobinemia
      • Hemolisis
    • Hepato-bilier
      • N-acetyl-p-benzoquinoneimine berikatan dengan membran hepatoseluler, menyebabka nekrosis hepatoseluler
    • Kardiovaskular
      • Methaemoglobinaemia mengakibatkan hipoksia jaringan, syok, dan kematian
    • Gastrointestinal
      • Muntah, diare
    • Neurologis
      • Ensefalopati hepatik
    • ginjal
      • Nekrosis tubular akut
    • Respirasi
      • Takipnea, dispnea sekunder akibat methaemoglobinaemia
    • Kulit
      • Wajah edema pruritis dan bengkak
      • Edema kaki

    Diagnosa

    • riwayat pemberian asetaminofen
    • gejala klinis yang sesuai
    • hasil laboratorium klinis.
    • Pengukuran kadar methemoglobin dalam darah mungkin dilakukan tetapi jarang dilakukan.

    Gejala Klinis

    • Tanda-tanda methemoglobinemia muncul dalam 1-4 jam
    • gejala bertahan selama 12-48 jam atau sampai kematian (yaitu 18-36 jam setelah konsumsi jika tidak diobati).
    • Gejala klinis :
      • sianosis
      • dispnea
      • takipnea
      • depresi
      • hipotermia
      • lemah
      • edema wajah, dan/atau kaki
    • Gejala hepatotoksikosis (24-48 setelah paparan) :
      • ikterus
      • muntah
      • anoreksia
      • abdomen tidak nyaman
    • 48- 72 jam setelah paparan :
      • gejala cedera ginjal (jarang)
      • Produksi air mata yang berkurang

    Etiologi:
    Parasetamol
    Asetaminofen

    Predileksi ras/spesies:
    Tidak ada

    Predileksi gender:
    Tidak ada

    Predileksi Usia:
    Tidak ada

    Prosedur Diagnostik

    • Hemogram :   
      • ANEMIA
      • ↑ Heinz body
    • Urinalisis :
      • Bilirubinuria, ↑ bilirubin urin
      • ↑ cast
      • Glukosuria
      • glikosuria
      • Hemoglobinuria
    • Pemeriksaan mata
      • ↓ Schirmer test atau nol
    • Biokimia
      • ↑ Alanine aminotransferase (ALT)
      • ↑ Alkaline phosphatase (ALP)
      • ↑ Aspartat aminotransferase (AST)
      • Azotemia/uremia
      • ↑ Nitrogen urea darah (BUN)
      • Hiperbilirubinemia
      • Hiperglobulinemia
      • Hipoglikemia
    • Biopsi dan histopatologi hati/kandung empedu   
      • Stasis bilier
      • Nekrosis hati, multifokal
    • Analisis methemoglobin darah EDTA
      • Methemoglobinemia
    • Nekropsi   
      • Nekrosis sentrilobular hati
      • Kongesti hepar

    Manajemen

    • Pengobatan dianjurkan jika dosi ≥ 50 mg/kg  tertelan anjing
    • tujuan untuk memberikan dekontaminasi gastrointestinal (jika tertelan akut),
    • suportif umum :
      • terapi oksigen
      • cairan intravena,
      • transfusi darah untuk menjaga :
        • kecukupan darah
        • konsentrasi hemoglobin
      • obat-obatan untuk mendukung fungsi anti-oksidan hati.
    • Dekontaminasi gastrointestinal
      • Direkomendasikan jika parasetamol tertelan dalam 30-60 menit terakhir
      • Xylazine 0,2 mg/kg IM/IV
    • Adsorben
      • Karbon aktif 0,5-1 g/kg PO sekali, diberikan dengan katarsis seperti sorbitol.
      • Pertimbangkan karbon aktif dapat mengurangi efektivitas N-acetylcysteine.
    • Terapi Antidota
      • Tidak ada antidota  khusus – namun, beberapa obat dapat memperlambat produksi racun
      • metabolit, dan beberapa obat dapat mengurangi laju atau, atau membalikkan, oksidasi yang dihasilkan dari metabolit toksik.
      • N-asetilsistein :
        • Merupakan prekursor glutathione.
        • dihidrolisis menjadi L-sistein yang merupakan substrat untuk sintesis glutathione dalam eritrosit dan hepatosit
        • Bekerja langsung pada N-asetil-p-benzokuinoneimin untuk membentuk konjugat asetil-sistein yang diekskresikan dalam empedu.
        • dioksidasi di hati untuk membentuk sulfat, meningkatkan kapasitas jalur sulfasi
        • Dosis:
          • 140 mg/kg PO awalnya,
          • kemudian 70 mg/kg PO q 6-8 jam selama 36-72 jam, atau
          • 280 mg/kg infus IV selama 6 jam,
          • kemudian 70 mg/kg PO setiap 6-8 jam selama 36-72 jam
      • Metionin
        • Gunakan jika asetilsistein tidak tersedia
        • Dosis: 70 mg/kg PO setiap 6-8 jam selama 24 jam
      • Asam Askorbat
        • Mengurangi methaemoglobin menjadi hemoglobin – namun, reaksi ini lambat
        • Dapat mengikat N-acetyl-p-benzoquinoneimine sebelum berikatan dengan protein, menguranginya kembali ke senyawa induk
        • Dosis: 30-40 mg/kg IV/SC setiap 6-8 jam selama 72 jam
      • Natrium sulfat
        • Dapat meningkatkan sulfat yang tersedia untuk konjugasi
        • Dosis: larutan 1,6%; 50 mg/kg IV setiap 4 jam selama 12-24 jam
      • Simetidin
        • Dimetabolisme melalui enzim sitokrom P-450, dan karena itu dapat mengurangi tingkat metabolisme acetaminophen melalui jalur ini
        • Dosis: 2,5-5,0 mg/kg IV/IM setiap 8 jam
      • Metilen blue
        • Gunakan dengan hati-hati, karena dapat menyebabkan methaemoglobinaemia dan anemia Heinz bodypada kucing.
        • Gunakan hanya pada kucing yang terkena dampak parah
        • Meningkatkan reduksi methaemoglobin
        • Dosis: 1-5 mg/kg injeksi IV lambat
    • Perawatan suportif
      • S-adenosil methionin (Same)
      • Terapi oksigen
      • Terapi cairan intravena untuk mempertahankan hidrasi dan perfusi
      • Transfusi darah jika diperlukan, untuk mengelola anemia
      • Fresh frozen plasma atau whole blood untuk mengatasi koagulopati akibat nekrosis hati.
      • Vitamin K1 pada nekrosis hati akut
      • Terapi antibiotik (beta-laktam +/- metronidazol) pada nekrosis hati akut

    Monitor

    • Kebanyakan kucing perlu pengobatan selama beberapa minggu untuk melindungi hati
    • Monitor enzim hati biasanya dipantau untuk menilai kerusakan hati setelah kucing dipulangkan
    • Tergantung pada kondisi kucing, pengobatan dan pemantauan dapat dilanjutkan selama beberapa hari hingga minggu.
    • Kerusakan hati dan jaringan parut yang dihasilkan dapat mempengaruhi fungsi hati jangka panjang.
    Kategori
    Spesies
    Tipe
    References
    • Philip R Judge. Protocol for Management of Paracetamol/Acetaminophen Toxicity in Dogs and Cats.
    • Renee Schmid, Ahna Brutlag. Acetaminophen Toxicity in Cats.
    • Toxicology Paracetamol poisoning Companion Animal Vol. 21, No. 10.